США добились мирового господства, а летающий город Колумбия, открытый с большой помпой под ликование восторженной публики, стал величественным символом американских идеалов. Однако многообещающее начинание вскоре обернулось катастрофой: по неизвестной причине город внезапно исчез в заоблачной дали. Величайшее достижение Америки улетучилось бесследно… В этой полной загадок истории главная роль отводится бывшему сыщику агентства Пинкертона Букера ДеВитта. Он был послан в Колумбию с целью разыскать и освободить некую Элизабет, для которой город будущего стал летающей тюрьмой еще в детстве. Детективу предстоит наладить взаимоотношения с девушкой, чтобы на полную катушку использовать ее и свои необычные способности, - ведь выбраться из Колумбии, которая ежесекундно теряет высоту (а потому ее крушение - лишь вопрос времени), у них получится только вдвоем.

Главным героем BioShock Infinite выступает бывший пинкертоновский детектив Букер Девитт, который ищет похищенную пятнадцать лет назад женщину по имени Элизабет. Он узнал, что ее держат в Колумбии, а вычислив координаты, отправился ее спасать в постепенно теряющий по неизвестной причине высоту небесный город.